Infobox: Is dit zorg of onderzoek?

Wanneer het primaire doel is om effectiviteit van een behandeling op groepsniveau te onderzoeken, valt dit onder de reikwijdte van de Wet Medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO).

Wanneer het primaire doel is om (in het belang van de patiënt) de effectiviteit van een behandeling te evalueren op individueel niveau, valt dit onder zorg.

Good clinical practice kan het gebruik van therapieën voor bestaande of nieuwe indicaties omvatten. De toepassing van therapieën wordt bepaald door klinisch oordeel en wordt gecontroleerd door alle gebruikelijke methoden voor toezicht op klinische zorg (zoals AVG en WGBO met informed consent). Om veiligheid en ethische aspecten te beoordelen, kan een behandeling overwogen worden in een multidisciplinair expert panel.

Er wordt aanbevolen de werkwijze en dataverzameling voor individuele bevindingen zoveel mogelijk te harmoniseren, zodat bevindingen in de toekomst gebundeld kunnen worden om het klinisch handelen te verbeteren.

Ja, therapie is beschikbaar

Neem contact op met de (ziekenhuis)apotheek en informeer naar de beschikbaarheid en prijs. De (ziekenhuis)apotheek kan informatie geven over eventuele aanvullende zaken die geregeld moeten worden, bijvoorbeeld in het geval van import geneesmiddelen of opiaten, en aanvullende documentatie die mogelijk nodig is, zoals een artsenverklaring.

Neem in het geval van klinisch geneesmiddelenonderzoek altijd contact op met het Klinisch Geneesmiddelenonderzoek (KGO).

Let op: Een middel dat (relatief) goedkoop bij de apotheek te verkrijgen is, kan extra kosten met zich meebrengen in een geneesmiddelenonderzoek. Het KGO kan vrijblijvend een schatting geven van de apotheekkosten.

Belang van beschikbaarheid na afloop: Bespreek de kosten en mogelijke vergoeding vooraf met de patiënt. Houd ook rekening met eventuele zorgen over beschikbaarheid, zoals toegang tot het geneesmiddel of vergoeding, die na afloop van het onderzoek kunnen optreden. Bespreek deze risico’s en mogelijke oplossingen tijdig met de patiënt om ethische dilemma’s te voorkomen.

Ja, therapie is beschikbaar

Neem contact op met de (ziekenhuis)apotheek en informeer naar de beschikbaarheid en prijs. De (ziekenhuis)apotheek kan informatie geven over eventuele aanvullende zaken die geregeld moeten worden, bijvoorbeeld in het geval van importmiddelen, en aanvullende documentatie die mogelijk nodig is, zoals een artsenverklaring.

Belang van beschikbaarheid na afloop: De meeste voedingssupplementen komen niet direct in aanmerking voor vergoeding. Bespreek de kosten en mogelijke vergoeding vooraf met de patiënt. Houd ook rekening met eventuele zorgen over beschikbaarheid, zoals toegang tot de behandeling, die na afloop van het onderzoek kunnen optreden. Bespreek deze risico’s en mogelijke oplossingen tijdig met de patiënt om ethische dilemma’s te voorkomen.

Nee, therapie is niet beschikbaar / weet niet 

Neem contact op met de (ziekenhuis)apotheek en informeer naar de (mogelijkheden voor) beschikbaarheid en prijs.

Neem in het geval van klinisch geneesmiddelenonderzoek altijd contact op met het Klinisch Geneesmiddelenonderzoek (KGO).

Bij een nationaal of internationaal beschikbaarheidsprobleem: Neem contact op met Medicijn voor de Maatschappij. Zij kunnen helpen bij de zoektocht naar een alternatieve en langdurige beschikbaarheidsroute.

Let op: Bij een beschikbaarheidsprobleem kan een langdurige oplossing tijd kosten. Er is niet altijd een acuut alternatief beschikbaar. Geef dit goed aan bij de patiënt.

Belang van beschikbaarheid na afloop: Bespreek vooraf de risico’s en mogelijkheden met de patiënt om ethische dilemma’s te voorkomen.

Neem contact op met de ziekenhuisapotheek, afdeling Kenniscentrum Geneesmiddelenonderzoek (KGO).

Het KGO kan beoordelen of het bedachte studiedesign haalbaar is en kan een kostenschatting geven van de apotheekkosten voor het beoogde onderzoek.

Neem contact op met de ziekenhuisapotheek.

Zij kunnen beoordelen of het bedachte studiedesign haalbaar is en kunnen een kostenschatting geven van de apotheekkosten voor het beoogde onderzoek.

Neem contact op met de ziekenhuisapotheek, afdeling Kenniscentrum Geneesmiddelenonderzoek (KGO).

In sommige gevallen kan de ziekenhuisapotheek zelf een placebo bereiden of dit uitbesteden aan een externe partij. Het KGO kan de haalbaarheid van het studiedesign beoordelen en een kostenschatting geven van de apotheekkosten.

Neem contact op met de ziekenhuisapotheek.

In sommige gevallen kan de ziekenhuisapotheek zelf een placebo bereiden of dit uitbesteden aan een externe partij. Zij kunnen de haalbaarheid van het studiedesign beoordelen en een kostenschatting geven van apotheekkosten.

N-of-1 design

Een mogelijkheid voor een studiedesign is het ‘N-of-1’ design (multipele cross-over). In een N-of-1 design is de patiënt de eigen controle. De patiënt ontvangt herhaaldelijk de echte behandeling (A) en een vergelijkende behandeling (B), zoals placebo. Deze methode geeft de hoogste bewijskracht voor de werkzaamheid van de behandeling op individueel niveau, maar geeft ook informatie over het behandeleffect op groepsniveau middels een N-of-1 serie.

Idealiter is het dubbelblind en placebo-gecontroleerd met blokrandomisatie. Dat wil zeggen dat de volgorde van de echte en vergelijkende behandeling binnen een blok (bijvoorbeeld A-B) wordt gerandomiseerd. Dit voorkomt dat er uiteindelijk slechts een enkele verandering van interventie is (AA-AB-BB, in plaats van AB-BA-BA).

Hoelang de interventieperiodes moeten duren en hoeveel crossing-overs nodig zijn, hangt van verschillende factoren af. Een korte duur van de periodes kan worden gekozen als verwacht wordt dat effecten relatief snel zouden optreden en als de behandeling snel gestopt kan worden waarbij wordt verwacht dat de effecten ook snel afnemen. Een powerberekening kan gedaan worden om te bepalen hoeveel crossing-overs en/of hoeveel patiënten nodig zouden zijn (in het geval het doel is om uitspraken over effectiviteit op groepsniveau te doen) om een behandeleffect te kunnen meten. Uit eerdere onderzoeken is gebleken dat met het combineren van de N-of-1 uitkomsten van 5-10 patiënten met evenveel zekerheid als grootschalige klinische trials al gezegd kan worden of de behandeling tot klinische verbetering leidt.

Om te voorkomen dat effecten van een eerdere periode de volgende periode beïnvloeden, kunnen ‘wash-out’ periodes ingevoegd worden. Vaak wordt vijf keer de halfwaardetijd aangehouden, maar psychologische of gedragseffecten kunnen langer doorspelen. Er wordt aangeraden om de washout periode lang genoeg te maken, om te voorkomen dat behandeleffecten in de volgende periodes de resultaten beïnvloeden.

Daarnaast is het belangrijk om het aantal periodes af te stemmen met de patiënt, aangezien het herhaaldelijk aan- en uitzetten van de behandeling ook als belastbaar kan worden ervaren.

Het N-of-1 design is niet of minder geschikt wanneer:

• De behandeling niet stopgezet kan worden (of het niet ethisch is om stop te zetten);
• Het een disease-modifying behandeling betreft;
• Het relatief lang duurt voordat effecten optreden*;
• Het relatief lang duurt voordat effecten afnemen bij het stopzetten van de behandeling*;
• De patiënt dit te belastend vindt.

* Hoe snel effecten optreden of afnemen bij start en stop (respectievelijk) is bepalend voor de duur van de interventieperiodes en hangt onder andere af van farmacokinetiek en -dynamiek, halfwaardetijd en (psychologische of gedragseffecten) die langer blijven aanhouden dan de halfwaardetijd. Samen met het aantal crossing-overs bepaalt dit de duur van de trial. Het moet afgewogen worden wat haalbaar en wenselijk is in samenspraak met de patiënt(vertegenwoordiger).

Bij het vergelijken van meerdere interventies kan het ‘alternating-treatments’ design gekozen worden. Dit kan met en zonder placebo.

Zie voor meer informatie: https://www.neurology.org/doi/full/10.1212/WNL.0000000000011597

A-B design

Een mogelijkheid voor een studiedesign is het ‘A-B’ design (A=vergelijkende periode, zoals placebo of geen interventie; B=behandeling). Er zijn verschillende A-B designs, waarbij de patiënt de eigen controle is. Belangrijk is om het natuurlijk beloop zo goed mogelijk in kaart te brengen en meerdere metingen in de baseline periode af te nemen. Hierdoor kan beter vergeleken worden of eventuele effecten onderdeel zijn van de ‘normale’ variatie bij de patiënt of dat het door de behandeling komt.

Een A-B design kan met en zonder placebo en randomisatie. Om bias te minimaliseren en een zo betrouwbaar mogelijk behandeleffect te kunnen bepalen, wordt de voorkeur gegeven aan een multipele baseline design met willekeurige duur van de baselineperiode (idealiter met placebo), waardoor de start van de behandeling op een gerandomiseerd moment plaatsvindt. Bij meerdere patiënten wordt dit ook wel het ‘stepped-wedge’ design genoemd.

Zonder randomisatie wordt het ook wel een ‘bi-phasic’ design genoemd.

Een A-B design is geschikt wanneer:

• De behandeling disease-modifying is en/of niet stopgezet kan worden;
• Er meerdere metingen over de tijd afgenomen kunnen worden.

Een voorbeeld van een A-B design is het stepped wedge of multiple baseline design:

Overwegingen designs

Er bestaan veel mogelijkheden voor studiedesigns voor zeldzame aandoeningen, zoals verder toegelicht in onder andere deze artikelen:

• Novel clinical trial design and analytic methods to tackle challenges in therapeutic development in rare diseases
• Alternative designs for clinical trials in rare diseases
• A framework for applying unfamiliar trial designs in studies of rare diseases

Er bestaan ook mogelijkheden zoals umbrella trials, basket trials, adaptive platform trials, multi-arm multi-stage trials. Dit kan meerdere aandoeningen en/of meerderen behandelingen binnen een studieprotocol omvatten, waardoor het de efficiëntie en flexibiliteit vergroot.

Het wordt sterk aangeraden het onderzoeksdesign voor te leggen aan de patiënt(organisaties).

Houd rekening met mogelijke onzekerheden rond de (langdurige) beschikbaarheid na afloop van het onderzoek. Bespreek vooraf de mogelijkheden en risico’s met de patiënt. Bij structurele beschikbaarheidsproblemen kan Medicijn voor de Maatschappij helpen bij de zoektocht naar een alternatieve en langdurige oplossing.

Een overzicht van veelgebruikte methodologieën voor zeldzame aandoeningen, waaronder de single-case methodologie en single-case experimental designs (in het geval van randomisatie):

Het is aan te raden om het studiedesign ook eerst voor te leggen aan het Kenniscentrum Geneesmiddelenonderzoek (KGO) om zeker te zijn van de haalbaarheid binnen het UMC. Door middel van een VGO verklaart de apotheek dat het onderzoek gefaciliteerd kan worden binnen het UMC.

 Klik volgende om naar Sectie Statestiek te gaan 

Overwegingen designs

Er bestaan veel mogelijkheden voor studiedesigns voor zeldzame aandoeningen, zoals verder toegelicht in onder andere deze artikelen:

• Novel clinical trial design and analytic methods to tackle challenges in therapeutic development in rare diseases
• Alternative designs for clinical trials in rare diseases
• A framework for applying unfamiliar trial designs in studies of rare diseases

Er bestaan ook mogelijkheden zoals umbrella trials, basket trials, adaptive platform trials, multi-arm multi-stage trials. Dit kan meerdere aandoeningen en/of meerderen behandelingen binnen een studieprotocol omvatten, waardoor het de efficiëntie en flexibiliteit vergroot.

Het wordt sterk aangeraden het onderzoeksdesign voor te leggen aan de patiënt(organisaties).

Houd rekening met mogelijke onzekerheden rond de (langdurige) beschikbaarheid na afloop van het onderzoek. Bespreek vooraf de mogelijkheden en risico’s met de patiënt. Bij structurele beschikbaarheidsproblemen kan Medicijn voor de Maatschappij helpen bij de zoektocht naar een alternatieve en langdurige oplossing.

Een overzicht van veelgebruikte methodologieën voor zeldzame aandoeningen, waaronder de single-case methodologie en single-case experimental designs (in het geval van randomisatie):

Klik volgende om naar Sectie Statestiek te gaan

Verschillende tools bestaan voor statistische ondersteuning (naast eventuele de statistische helpdesk van een UMC).

Ook kunnen verschillende analyses worden overwogen, zoals frequentistische en Bayesiaanse analyses.

Het wordt sterk aangeraden tevens terugkoppeling aan de patiënt te geven middels visuele weergave.

N=1

Statistiek is mogelijk. Voor analyse van herhaalde metingen kan er bijvoorbeeld een tijdreeksenanalyse uitgevoerd worden.

N>1

Een powerberekening wordt aangeraden. Hiermee kan er bepaald worden hoeveel deelnemers er nodig zijn, en in het geval van een N-of-1 design ook hoeveel periodes gewenst zijn.

Vragen die relevant zijn voor een powerberekening of analyse van resultaten:

• Hoeveel patiënten verwacht u te kunnen includeren?
• Design:
  • Welk studiedesign heeft de voorkeur? In het geval van N-of-1 design, hoeveel crossing-overs (indien onbekend, kan een powerberekening informatie geven over het benodigd aantal crossing-overs)?
  • Hoeveel metingen worden er per periode gedaan?
• Uitkomsten:
  • Waar verwacht u effect op te zien en wat is de primaire uitkomstmaat?
  • Is er informatie over natuurlijk beloop beschikbaar?
  • Wat is de variabiliteit in de metingen?
  • Wat is het klinisch relevante effect en de beoogde effect size?

Voor powerberekeningen zijn er online tools beschikbaar (disclaimer: de kwaliteit hiervan is op eigen risico), waaronder:

• Single Case Research - Calculators
• KU Leuven: Shiny SCDA app
• Sample Size Calculations for N-of-1 Trial

Frequentische of Bayesiaanse statistiek

Bij frequentistisch wordt er een nulhypothese getoetst, gebruikmakend van p-waarden en betrouwbaarheidsinvallen.

Bij Bayesiaans wordt eerdere kennis (prior) gecombineerd met nieuwe data, wat nuttig kan zijn bij zeldzame aandoeningen met weinig beschikbare patiënten. Bij Bayesiaanse statistiek gaat het om waarschijnlijkheden en een prior (initiële aanname over parameters) die geüpdatet worden met nieuwe informatie en credibiliteitsintervallen.

Voor- en nadelen frequentistisch:
+ Dit is de veelgebruikte methode, waardoor het bekender en vertrouwder is voor clinici en regelgevende instanties.
+/- Het heeft duidelijke beslissingsregels, waarbij hypotheses worden getest met vooraf vastgestelde significantieniveaus (bijvoorbeeld p<0.05). Aan de andere kant geeft het in principe enkel de kans of de nulhypothese verworpen kan worden, maar niet direct de kans dat een behandeling werkzaam is.
- Vaak is er een grotere steekproef nodig voor voldoende statistische power en minder flexibel om tussentijds data te integreren en aan te passen zonder correcties voor multiple testing.

Voor- en nadelen Bayesiaans:
+ Het kan informatie uit eerdere studies (prior) combineren met nieuwe data, wat van belang kan zijn bij zeldzame aandoeningen waar weinig data beschikbaar is.
+ Het biedt flexibiliteit, waarbij informatie die tussentijds wordt verworven kan bijdragen aan de vervolg van de studie.
+ Het geeft een directe interpretatie, waarbij de waarschijnlijke effectiviteit van een behandeling wordt gegeven (in plaats van enkel de p-waarde).
- Keuze van priors is subjectief (vooraf aangenomen kansverdeling).
- Bayesiaanse methoden zijn minder bekend, complexer en tijdsintensiever dan frequentistische methoden, waardoor het moeilijker kan zijn om modellen te implementeren in trials.

Het wordt sterk aangeraden patiënten te betrekken om te weten wat zij belangrijk vinden en wat relevante uitkomstmaten zijn. Zij zijn immers de eindgebruikers!

Voor sommige aandoeningen is er een Core Outcome Set (COS) ontwikkeld. Dit is een standaard set van uitkomsten die minimaal gemeten en gerapporteerd dienen te worden in alle klinische trials of in de zorg voor specifieke aandoeningen. In de COMET database kan gezocht worden of er al een COS bestaat voor de aandoening.

Het kan wenselijk zijn om meerdere typen uitkomstmaten mee te nemen, zoals klinische uitkomstmaten, patiënt-gerapporteerde uitkomstmaten en biomarkers.

Stappen voor het kiezen van uitkomstmaten:

Wat voor uitkomsten zijn belangrijk? Waar zien patiënten zelf graag verbetering op?
Wat voor meetinstrumenten kunnen hiervoor het beste worden gebruikt? Houd hierbij rekening met de vraag of de patiënt in staat is zelf vragen te beantwoorden of dat een proxy nodig is. Daarnaast wordt aangeraden de meetinstrumenten (zoals vragenlijsten) voor te leggen aan de patiënt(vertegenwoordiger) voor haalbaarheid, acceptatie en gebruiksvriendelijkheid.
Probeer de informatie zoveel mogelijk vanuit de patiënt zelf te verkrijgen (ondanks mogelijke achterstand in cognitief functioneren), omdat er vaak bias blijkt te zijn op uitkomsten die voor de patiënt belangrijk zijn die gerapporteerd worden door zorgverleners of ouders. Er zijn verschillende mogelijkheden voor mensen met een (milde) verstandelijke beperking, zoals visual analog scales en pictogrammen. Ook kan experience sampling methods (herhaaldelijke verzameling van informatie over iemands subjectieve ervaringen in real-time, over de tijd heen en in verschillende contexten, zonder beroep te doen op het geheugen) waardevol zijn.

Patiënt-gerapporteerde uitkomsten:

In opdracht van het ministerie van VWS heeft een werkgroep bestaande uit de partijen uit het Hoofdlijnenakkoord medisch specialistische zorg (HLA-MSZ) en PROM experts binnen het programma Uitkomstgerichte Zorg een adviesrapport ‘set Generieke PRO(M)s’ geschreven dat aansluit bij (inter)nationale initiatieven. Het aantal patient-reported outcome measures (PROMs) dat momenteel wordt gebruikt om uitkomsten te meten is (te) groot en niet houdbaar. Een generieke set kan dit verminderen. Daarnaast is een aantal uitkomsten (PROs) voor veel aandoeningen relevant en met generieke PROMs te meten. De generieke set kan aangevuld worden met aandoening-specifieke PRO(M)s indien nodig.

De generieke set van patiënt-gerapporteerde uitkomsten die vanuit het patiëntperspectief relevant zijn voor veel aandoeningen zijn:

• Kwaliteit van leven
• Ervaren gezondheid
• Sociaal functioneren / participatie
• Fysiek functioneren
• Mentaal functioneren (waaronder angst en depressie)
• Vermoeidheid
• Pijn
• Slaapproblemen (optioneel)
• Seksueel functioneren (optioneel)
• Cognitief functioneren (optioneel)
• Vitaliteit (optioneel)

Voor elke PRO is er een generieke PROM geselecteerd. Zie: ‘set Generieke PRO(M)s voor volwassenen’ en ‘set Generieke PRO(M)s voor kinderen’.  

Uitgaande van inhoudsvaliditeit, hanteerbaarheid voor patiënt/zorgverlener, klinimetrische eigenschappen en mogelijkheid tot cross-walks worden de PROMIS® short forms geadviseerd (geen kosten). PROMIS® bestaat uit itembanken en de PROMIS® instrumenten kunnen in zijn geheel, als verkorte versie (short forms) en door middel van Computer Adaptief Testen (CAT) afgenomen worden. Hiermee kan snel en efficiënt een nauwkeurige bepaling gekregen worden van het functioneren. Wilt u PROMIS instrumenten gebruiken? Neem dan contact op met het Dutch-Flemish PROMIS National Center.

Meer informatie over PROs en PROMs:

• PROMIS en Healthmeasures PROMIS
• KLIK
• PROTEUS consortium
• COSMIN
• PROM repository

Einde

Dit is het einde van de toolbox. We hopen dat we u verder hebben kunnen helpen met het genereren van evidentie van een behandeling voor patiënten met een zeldzame aandoening.

Mocht u advies op maat willen voor een behandeling voor een zeldzame aandoeningen, kunt u het aanvraagformulier invullen (Therapy Clinic) of contact opnemen met het Emma CPM.

Tot slot nog enkele handige links:

• CCMO
• Reporting guidelines / checklists
• PROMIS
• Amsterdam UMC Research Roadmap
• PaTH Clinical Research Network
• International Collaborative Network for N-of-1 Trials and Single-Case Designs
• Clinical Research Toolbox
• Rare Diseases Clinical Trials Toolbox

Disclaimer

De toolbox wordt aangeboden vanuit het Loket Therapie van het Emma Center for Personalized Medicine (Emma CPM). Personalized medicine vraagt om een gepersonaliseerde aanpak. De informatie en aanbevelingen zijn dan ook bedoeld als algemene informatie, waar geen rechten aan ontleend kunnen worden.

Het Emma CPM is niet aansprakelijk voor de juistheid, volledigheid en actualiteit van de informatie, evenals de eventuele gevolgen die voortvloeien uit het gebruik van de toolbox.

De eigen professionele verantwoordelijkheid van de behandelend arts die deze toolbox raadpleegt vereist dat hij/zij de geboden informatie controleert en actief toetst aan de binnen de beroepsgroep geldende richtlijnen, standaarden en consensusafspraken.