Dès sa sortie de prison, Jake Blues (John Belushi) est emmené par son frère Elwood (Dan Aykroyd) chez Sœur Mary Stigmata, qui dirige l'orphelinat dans lequel ils ont été élevés.

Pour sauver l'établissement de la fermeture, ils décident de reformer leur groupe musical et de partir en tournée afin de récolter la somme de cinq mille dollars.

Jack (John Lurie) et Zack (Tom Waits), deux Américains ombrageux enfermés dans une prison de Louisiane, sont rejoints par un fantasque immigré italien (Roberto Benigni).

Grâce à l'entrain et à l'imagination de ce dernier, les trois prisonniers planifient une évasion rocambolesque dans le bayou.

Dans le Mississippi profond, Everett (George Clooney), le gentil et simple Delmar (Tim Blake Nelson) et l'éternel râleur Pete (John Turturro) s'évadent du bagne.

Poursuivis par le shérif Cooley, ils entreprennent un voyage riche en rencontres avec des personnages hauts en couleur.